Рак простаты наиболее распространенная злокачественная опухоль американских мужчин и вторая наиболее общая причина смертности в этой группе населения. Андрогены необходимы в дифференцировке и росте простаты и они же играют основную роль в канцерогенезе. Андрогенные гормоны действуют через рецептор андрогенов (AR) , член семейства стероидных лиганд-зависимых транскрипционных факторов . Мутации AR, вызывающие синдром андроген-невосприимчивости , инактивируют функцию AR ( Phaul et al., 1991 ), но мутации AR при раке простаты - не инактивируют ( Veldscholte et al., 1990 , Veldscholte et al., 1992 , Newmark et al., 1992 ).Причины наследуемой невосприимчивости к андрогенам - это мутации в герминальных клетках, а следовательно, они присутствуют во всех клетках, но мутации AR при раке простаты - это соматические мутации, локализованные лишь в ткани опухоли. Впервые данные о соматической природе мутации AR гена появились в 1992 году ( Newmark et al., 1992 ).

Опухолевые клетки простаты могут содержать мутированный AR, что может в результате стимулировать опухоль эстрогенами , прогестагенами и антиандрогенами (например, ацетат ципртерона , гидроксифлутамид , нилутамид ). Например, в опухолых клетках LNCaP AR содержат точечную мутацию, которая изменяет кодон 868 с треонина на аланин в лиганд- связывающем домене рецептора. LNCaP опухолевые клетки содержат AR, которые отвечают на андрогены в культуре клеток ростом, как и ожидается, кроме того, в присутствии низких доз эстрогенов и прогестагенов скорость роста возрастает, но, что интересно, они не содержат рецепторов эстрогенов или прогестагенов.

В противовес ожидаемому, антиандрогены оказывают сильный стимулирующий эффект на пролиферацию LNCaP клеток. Рецепторы в этих клетках имеют необычный связывающий сайт, который значительно повышает связывающую способность прогестероновых и эстрогеновых стероидов. Мутантный и нормальный рецепторы должны, по- видимому, иметь одинаковое сродство к андрогенам. Точечная мутация, заменяющая треонин на аланин, расположена в основной части лиганд- связывающего домена рецептора и приводит к селективному снижению связывания стероидов, что полностью восстанавливается при использовании антиандрогенов, обычно применяемых в терапии (например, ацетат ципротерона, андронон). Некоторые антиандрогены, включая гидроксифлутамид, проявляют повышенное сродство к мутантному AR, переводя AR в ДНК-связывающее состояние, что приводит ко взаимодействию его с транскрипционным механизмом. Очевидно, что мутация может привести к появлению "супер AR", при котором будет происходить непрерывный рост опухоли в андроген-обедненных условиях.

Мутации в других частях рецептора, также влияющие на лекарственный ответ, были идентифицированы. Ген AR содержит полиморфный микросателлит CAG , кодирующий глутаминовый повтор различной длины в белке AR. Эта часть ДНК потенциально является районом генетической нестабильности ( Bates & Lehrach, 1994 ). У пациентов, подвергшихся удалению простаты и давших затем метастазы, прямое секвенирование выявило, что в нормальных тканях содержится 24(CAG), в то время как опухолевые содержат один фрагмент с 24 (CAG), и второй фрагмент с 18(CAG) (мутант) ( Schoenberg et al., 1994 ).

Количество простата-специфического антигена сначала резко уменьшается после обработки антиандрогенным флутамидом , но потом возрастает, несмотря на уровень тестостерона в сыворотке, обычный после удаления простаты. Прекращение терапии флутамидом ведет к резкому падению простат-специфического антигена, что позволяет предположить, что флутамид действовал как антагонист.

Парадоксальные ответы на изъятие флутамида были описаны клинически ( Scher & Kelly, 1993 ). Характерная их черта, это то, что за первичным ответом на блокаду андрогенов следует прогрессия заболевания, которая постепенно ослабевает после прекращения терапии флутамидом. Существование мутаций в гене AR у пациентов при раке простаты, у которых наблюдался парадоксальный ответ на прекращение терапии флутамидом, обозначает, что механизм этого явления осуществляется через рецептор AR и выяснение природы этих дефектов должно служить пониманию неэффективности антиандрогенной терапии.

См. Полигенная модель предрасположенности к раку предстательной железы