Ген бета-глобина: мутации гена
Бета-талассемия связана с нарушением синтеза бета-глобиновых цепей и обусловлена мутациями бета-глобинового гена или значительными престройками бета-глобинового кластера. Известны 2 формы заболевания: бета-0 талассемия и бета+ - талассемия.
У больных гомозиготной формой бета-0 талассемией синтез бета-глобиновых цепей не регистрируется; у больных с бета+-талассемией синтез бета-глобиновых белков регистрируется в резко сниженной концентрации по сравнению с нормой. Молекулярные повреждения бета-глобинового гена делят на следующие группы:
1) делеции;
2) мутации в промоторной области, изменяющие транскрипционную активность;
3) мутации, нарушающие сплайсинг мРНК (a-мутации на границе сплайсинга, b-мутации в консенсусной последовательности сплайсинга, c-мутации - нуклеотидные замены внутри интронов, d-мутации - активация скрытного сайта сплайсинга);
4) мутации сдвига рамки считывания, обусловленные малыми делециями и инсерциями;
5) нонсенс мутации;
6) мутации, нарушающие 3'процессинг;
7) мутации сайта кэпирования;
8) мутации,
затрагивающие инициирующий кодон.
Делеции и перестройки в
бета-глобином кластере вызывают различные формы талассемии. К настоящему
времени идентифицировано множество делеций в бета-глобиновом кластере,
захватывающих бета-глобиновый ген, что обусловливает полное отсутствие
синтеза бета-глобиновой цепи. Более протяженные делеции, захватывающие как
бета-, так и дельта-глобиновые цепи или гамма-глобиновые цепи или бета-,
дельта- и гамма-глобиновые цепи, обусловливают соответственно:
1)дельта-бета-талассемию, 2) гамма-бета-талассемию, 3)
гамма-дельта-бета-талассемию, 4) НПФГ (наследственную
персистенцию фетального гемоглобина).
В некоторых случаях в
результате неравного кроссинговера
между различными бета-подобными генами образуется новый гибридный ген. Один
из наиболее известных случаев - это
гемоглобин Lepore, у которого N-концевая часть представлена дельта цепью, а
C-концевая часть - бета-цепью.
С 1979 года в гене бета глобина человека выявлено более пяти сотен аллельных вариантов. Мутация в шестом кодоне бета-глобина (glu-val) обусловливает серповидноклеточную анемию. При серповидноклеточной анемии эритроциты, содержащие гемоглобин S в условиях гипоксии приобретают серповидную форму, что способствует их массовому распаду. Серповидноклеточная анемия встречается преимущественно у негров в местностях так называемого малярийного пояса. (Впервые описал Herкick в 1910 году в США).
Идентифицированные мутации в гене бета-глобина человека представлены в Таблице Hb B m ; Таблице Hb B sp ; Таблице Hb B del ; Таблице Hb B reg.
