3',5'-CYCLIC AMP

АМФ циклический (cAMP; структурную формулу см. рис.43 ) является универсальным посредником передачи внутриклеточного сигнала с внешней стороны клеточной мембраны к эффекторным системам клетки, действие которых вызывает генерализованную реакцию клетки на воздействие внешнего биологически-активного вещества, например гормона.

цАМФ синтезируется из АТФ при посредстве фермента аденилатциклазы .

цАМФ - основной вторичный посредник . В течение некоторого времени после открытия цАМФ в 1950 году он считался вторичным месенджером для всех гидрофильных гормонов. Связывание этих гормонов с рецептором увеличивает содержание цАМФ в клетке в результате активации фермента аденилатциклазы , превращающего АТФ ( аденозинтрифосфат ) цАМФ ( рис.1-9сер ). цАМФ затем стимулирует второй фермент, протеинкиназу , которая фосфорилирует ряд других белков. Последние обычно являются ферментами, которые существуют в активной и неактивной формах, в зависимости от того, подверглись они фосфорилированию или нет.

Таким образом, гормоны, которые действуют через цАМФ, осуществляют свою биологическую функцию путем фосфорилирования специфических ферментов и посредством этого изменяют (увеличивают или уменьшают) их активность.

Наконец, должен существовать некий механизм удаления внутриклеточного цАМФ, после того как гормон прекращает свое существование. Это удаление осуществляется вездесущим ферментом, фосфодиэстеразой , которая превращает цАМФ в неактивный метаболит аденозинмонофосфат ( АМФ ).

В ряде случаев внеклеточные лиганды после взаимодействия с рецепторами индуцируют образование вторичных мессенджеров через участие GTP-связывающих и GTP-гидролизующих гетеродимерных белков, названных G-белками.

В этих системах имеет место последовательность реакций, отображенная на рис. I.23,а. Внеклеточный лиганд специфически распознается трансмембранным рецептором, который, в свою очередь, активирует соответствующий G-белок, локализованный на цитоплазматической поверхности мембраны. Активированный G-белок изменяет активность эффектора (фермента или белка ионного канала, в данном случае - аденилатциклазы), который повышает внутриклеточную концентрацию вторичного мессенджера (в данном примере - cAMP). Каждый вид рецептора взаимодействует только с определенным представителем семейства G-белков, а каждый G-белок - со специфическим классом эффекторных молекул. Таким образом, в одном конкретном случае гормон или нейромедиатор, реагируя со своим рецептором, вызывает активацию GS-белка, стимулирующего аденилатциклазу. Этот фермент-эффектор превращает внутриклеточный ATP в cAMP - классический вторичный мессенджер. Внутриклеточный уровень cAMP может специфически понижаться под действием фосфодиэстеразы, которая превращает cAMP в 5'-AMP.

cAMP активирует множество cAMP-зависимых протеинкиназ, каждая из которых фосфорилирует определенные белки-субстраты. В большинстве клеток животных присутствуют две cAMP-зависимые протеинкиназы, фосфорилирующие белки-мишени по остаткам Ser и Thr ( серин/треониновые киназы ).

Специфичность регуляторных воздействий cAMP обеспечивается наличием в клетках определенных типов только им присущих тканеспецифических белков, являющихся субстратами для A-киназ. Например, клетки печени обогащены фосфорилазой-киназой и гликогенсинтазой, активность которых регулируется избирательным фосфорилированием по cAMP-зависимому механизму, что сопровождается накоплением или освобождением углеводов в гепатоцитах, адипоциты обогащены липазой, фосфорилирование которой по тому же механизму приводит к освобождению жирных кислот, и т.д.

При понижении концентрации гормонов во внеклеточной среде внутриклеточное содержание сАМР быстро уменьшается, так как фосфодиэстераза превращает сАМР в 5'-AMP. Одновременно происходит дефосфорилирование белков-мишеней A-киназ под действием фосфатаз . Активность некоторых фосфатаз также регулируется по cAMP- зависимому механизму. Кроме того, большинство клеток синтезирует белок, названный ингибитором протеинкиназы (PKI), который блокирует активность C-субъединиц A-киназы. Это сопровождается инактивацией соответствующих факторов транскрипции и подавлением экспрессии регулируемых ими генов.

cAMP И ДЕЙСТВИЕ ПЕПТИДОВ ИНСУЛИНОВОГО СЕМЕЙСТВА

cAMP в децидуальной ткани