Наряду с полигенностью главный комплекс гистосовместимости характеризуется крайне выраженным полиморфизмом ( рис. 3.7 ). Ни одна другая генетическая система организма не имеет такого количества аллельных форм как гены МНС . У человека наибольшее число аллельных вариантов (от 20 до 72) известно для генов локусов HLA-A , HLA-B и HLA-С  I класса MHC и для генов DP-бета , DQ-бета MHC класса II ( рис.3.5. ). Гены, контролирующие альфа-цепь молекул II класса, характеризуются меньшей изменчивостью, а у гена DR-альфа она по неизвестным причинам вообще отсутствует. Гомологом такого инвариантного гена у мышей является Еальфа .

Число аллелей различных генов, представленное на рис. 3.7 , выявлено для кавказской популяции (белой расы). Индейцы Америки и коренное население Востока имеют дополнительные аллели. Крайне высокий уровень аллельных генов и доминирующее присутствие в популяции гетерозигот при условии кодоминантного наследования обусловливает индивидуальность особей вида по молекулам МНС.

Долгое время биологический смысл столь выраженного полиморфизма оставался непонятным, хотя какое-то (?) селективное значение такой аллельной изменчивости было очевидным. Впоследствии было доказано, что подобный полиморфизм прямо связан с процессом презентации антигенных детерминант Т-клеткам .

Аллельные формы молекул МНС могут отличаться друг от друга по 20 аминокислотным остаткам. Большинство из аминокислотных замен локализовано в N-концевой части молекул и главным образом в доменах, формирующих антигенсвязывающий участок ( рис. 3.8 ). Именно в этой изменчивости аминокислотной последовательности антигенсвязывающего участка заключена потенциальная возможность взаимодействия с различными пептидами.

С полиморфизмом антигенов МНС связано такое явление, как генетический контроль иммунного ответа. В тех случаях, когда аминокислотные остатки, образующие антигенсвязывающую щель у молекул II класса , не в состоянии связать пептидный фрагмент чужеродного антигена, T-хелперы остаются ареактивными, и их помощь В-клеткам не реализуется. Это обстоятельство и является причиной генетически детерминированного дефекта в иммунном реагировании.

Основные события, которые привели к формированию разнообразия генов МНС в процессе эволюции связаны с тандемными дупликациями, точечными мутациями, рекомбинациями и конверсией генетического материала. Тандемные дупликации (процесс повторения исходного гена на той же самой хромосоме) хорошо известны для многих генетических систем, контролирующих синтез белков, например, иммуноглобулинов . Именно в результате этого процесса возникло несколько полигенных форм молекул MHC. Спонтанные замены отдельных нуклеотидов в процессе редупликации ДНК (точечные мутации) также хорошо известны, они приводят к формированию аллельных генов, которые также определяют полиморфизм белков. Рекомбинации между отдельными участками гомологичных хромосом в процессе мейоза могут привести к обмену как целых участков этих хромосом, так и отдельных генов и даже частей генов. В последнем случае процесс называется генной конверсией . Мутации, рекомбинации и конверсия генов создают многообразие их аллельных форм и определяют полиморфизм антигенов МНС.

На рис. 4 представлены известные к моменту написания данные о надежно охарактеризованных антигенах, кодируемых аллелями трех локусов класса I и трех локусов класса II. (Аллели локусов DQ и DR идентифицированы с помощью серологических реагентов, аллели локуса DP определены по реакции с цитотоксическими T-лимфоцитами ). Легко себе представить, что при столь большом числе аллелей в каждом локусе и наличии до 12 различных аллелей у каждого индивидуума возникает огромный полиморфизм, еще более усиленный существованием множества аллотипических форм молекул MHC класса III , компонентов комплемента C2 , C4A , C4B и фактора B .

Такая высокая степень полиморфизма имеет потенциальную ценность для выживания вида, и именно благодаря ей весь вид не становится жертвой мимикрии микробов, при которой они экспрессируют структуры, близкие по конформации к продуктам MHC . T-клетки , способные распознать неповторимую индивидуальную комбинацию специфичностей собственного организма, оказываются в состоянии реагировать на продукты такой мимикрии, как на чужеродные. Кроме того, возможно, что столь высокий сбалансированный полиморфизм продуктов MHC обеспечивает более широкое разнообразие антигенов, распознаваемых иммунной системой данного вида, а также гетерозиса (гибридной силы), поскольку у гетерозигот возникает максимальная комбинаторика аллелей. Братья и сестры имеют один шанс из четырех быть идентичными по антигенам MHC.