Карта белка фактора роста трансформирующего бета

Некоторые опухолевые клетки секретируют факторы, которые при добавлении в среду позволяют фибробластам расти в суспензии, тогда как нормальные фибробласты могут расти только при условии, что они прикрепляются к твердой поверхности. Такие факторы получили название трансформирующих ростовых факторов (TGF) (transforming growth factors, TGF). Один из них, TGF-бета, структурно похож на эпидермальный ростовой фактор EGF . Оба эти фактора связываются с одним рецепторм.

Семейство TGF-бета включает более 40 различных членов, сгруппированных в несколько подсемейств. Оно включает также активины , ингибины и другие цитокины.

Прототипом этого семейства является фактор TGF-бета 1 . У млекопитающих экспрессируются также изоформы TGF-бета 2 и TGF-бета 3 . Здесь речь будет идти о наиболее изученном TGF-бета1. Члены этого семейства оказывают множественные влияния на большое число типов клеток и участвуют в регуляции роста клеток , их дифференцировки и апоптозе а также в модуляции иммунной системы [ Heldin ea 1997 ]. Эти факторы играют важную роль в развитии , начиная с оплодотворенного яйца. В соответствии со своей многофункциональностью семейство TGFбета может играть множество ролей в опухолеобразовании. На ранних стадиях они могут действовать как супрессоры опухолей. р15INK4b и p27KIP1a являются ключевыми компонентами передачи ингибиторных сигналов, индуцируемых связыванием TGF-b со своими рецепторами ( Рис. 2 ). В конце 90-х гг обнаружено, что активированные рецепторы TGF-b фосфорилируют специфические сигнальные эффекторы, белки Smad2 и Smad3 , вызывая их связывание с опухолевым супрессором Smad4 . Образующиеся комплексы транслоцируются из цитоплазмы в ядро , где они регулируют транскрипцию специфических генов, в частности ингибиторов Cdk . В результате активируются и p21WAF1/CIP1 , и р15INK4b [ Datto, ea 1997 , Grau, ea 1997 , Miyazaki, ea 1997 , Massague, ea 1995 ]. Последний вытесняет p27KIP1a из комплекса с Cdk4/6 и подавляет образование их комплексов с циклинами D , необходимых для продвижения по G1 ( рис. 1 ). Высвобожденный p27KIP1a, в свою очередь, связывает и ингибирует комплексы циклин Е - Сdk2 , ответственные за начало S-фазы. Повышение экспрессии p21WAF1/CIP1 также ведет к подавлению активности комплексов циклин D - Cdk4,6 и циклин E - Cdk2. В результате клетка останавливается в G0/G1 и не входит в S-фазу ( рис. 3 ). Затем на более поздних стадиях, когда клетки приобретают нечувствительность к ингибированию роста извне, он, наоборот, может действовать, как промотор опухолеобразования , стимулируя ангиогенез , иммуносупрессию и синтез внеклеточного матрикса . Это способствует росту и метастазированию опухолей. Трансформирующий фактор роста бета сдерживает пролиферацию клеток молочной железы.

Трансформирующий фактор роста бета - мощный стимулятор выработки коллагена .

см. TGFбета1

Передача сигналов факторов роста семейства TGF-бета

Онкогены подавляют ингибирующеее действия TGF-b

TGF-b: расщепление фурином и канцерогенез